DALS002-统计推断(Inference)01-概率分布

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前言

这篇笔记是《Data Analysis for the Life Sciences》的第2章：统计推断(Inference)的第1部分。这一部分的主要内容涉及p值，置信区间(confidence intervals)。

统计学基础

先来看一篇文献，文献信息如下所示：

Winzell, M. S. and B. Ahren (2004). “The high-fat diet-fed mouse: a model for studying mechanisms and treatment of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes.” Diabetes 53 Suppl 3: S215-219.
这篇文献的摘要部分有这么一句话：

Body weight was higher in mice fed the high-fat diet already after the first week, due
to higher dietary intake in combination with lower metabolic efficiency.

上面摘要的这句话的意思是，饲喂高脂饲料的小鼠，在前一周内，体重上升，这是由能量摄入较高，外加代谢消耗低导致的。

为了支持这种结论，作者在结果部分提到了这些话：

Already during the first week after introduction of high-fat diet, body weight increased
significantly more in the high-fat diet-fed mice (+1.6± 0.1g) than in the normal diet-
fed mice (+ 0.2±0.1 g; P < 0.001)

当小鼠在第1周内饲喂高脂饲料后，饮喂高脂饲料的小鼠体重的增加 (+1.6± 0.1g) 明显高于普通饲料饲喂的小鼠体重增加(+0.2±0.1g; P < 0.001)。

这里面有几个地方需要注意，第一就是P<0.001。第二就是±。

要了解这两个内容，第一步就需要理解随机变量(random variables)，这里使用作者在Github上提供的原始数据来计算，在第1篇笔记中已经提到，导入数据如下所示：

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filename <- file.path(dir,"extdata/femaleMiceWeights.csv")
dat <- read.csv(filename)

我们先要来研究一个问题：给小鼠特定的饲料，几周后小鼠的体重是否会增加？现在我们从Jackson实验室（注：Jackson实验室是全球最大的实验小鼠供应商）购买了24只小鼠，随机分配它们吃正常的饲料(chow)和高脂饲料(hf, high fat)，几周后，研究人员称量小鼠的体重，获取数据如下所示：

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> head(dat)
  Diet Bodyweight
1 chow      21.51
2 chow      28.14
3 chow      24.04
4 chow      23.45
5 chow      23.68
6 chow      19.79

现在问题来了，饲喂高脂饲料(hf)的小鼠体重是否更重？从数据中我们可以知道，在hf组，编号24的小鼠体重是20.73g，它是最轻的小鼠，但是编号21的小鼠是34.02g，它是最重的小鼠，但是它们吃的都是高脂饲料，无法比较。此时，我们把这些小鼠体重的变化称为变异(variability)。

再回到那篇文献，那篇文献下结论的时候，指的变量就是小鼠体重的平均变化，现在我们计算每组小鼠的平均变化，如下所示：

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library(dplyr)
control <- filter(dat, Diet == "chow") %>% select(Bodyweight) %>% unlist
treatment <- filter(dat, Diet == "hf") %>% select(Bodyweight) %>% unlist
print(mean(treatment))
print(mean(control))
obsdiff <- mean(treatment) - mean(control)
obsdiff

结果如下所示：

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> print(mean(treatment))
[1] 26.83417
> print(mean(control))
[1] 23.81333
> obsdiff <- mean(treatment) - mean(control)
> obsdiff
[1] 3.020833

从结果中我们可以发现，hf组小鼠的平均体重大概高于chow组小鼠平均体重的10%。为什么在这个地方我们不能下确定的结论，还需要一个p值(p-value)与置信区间(confidence intervals)？

这是因为这些均数数是随机变量，如果我们再重复一次实验，也就是说，我们再从Jackson实验室购买24只小鼠，随机将它们分为2组，一组hf，一组chow，我们还会得到一个不同的平均值。每重复一次，都会得到一个平均值，我们称这样的数据为随机变量(random variable)。

随机变量(random variable)

现在我们进一步研究随机变量。试想，我们能够获取所有对照组小鼠的体重，把它们都放在R中计算，从统计学角度来说，这个所有的对照组小鼠的体重就是总体(population)，我们可以从这个总体中随机抽取24只小鼠，事实上来说，我们不可能拿到总体，因为太大了，不过我们可以模拟这个思路，现在下载这个数据，如下所示：

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dir <- system.file(package = "dagdata")
filename <- file.path(dir,"extdata/femaleControlsPopulation.csv")
population <- read.csv(filename)
population <- unlist(population) # turn it into a numeric

现在我们随机从总体(population)中抽取12只小鼠，如下所示：

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control <- sample(population, 12)
mean(control)
control <- sample(population, 12)
mean(control)
control <- sample(population, 12)
mean(control)

运行结果如下所示：

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> control <- sample(population, 12)
> mean(control)
[1] 23.33917
> control <- sample(population, 12)
> mean(control)
[1] 23.53917
> control <- sample(population, 12)
> mean(control)
[1] 24.18167

现在我们可以发现，每次抽取的时候，平均都发生了变化，我们可以一直这么重复的抽样下去，然后就能了解随机变量的分布。

零假设(Null Hypothesis)

现在我们再回到前面的那个hf组与chow组小鼠平均体重差值的变量obsdiff上来。众所周知，科学家都有怀疑精神，我们做了一次实验，我们如何知道obsdiff这个是由饮食造成的呢？如果我们给这2组小鼠都喂同样的饲料，结果会是什么呢？万一obsdiff这个值更大咋办？统计学家们就把这种情况称为零假设(Null Hypothesis)。这个零(null)指的就是怀疑的方向：我认为这2组小鼠的体重没有差异的可能性(possibility)有多大(credence)。（注：原话是：we give credence to the possibility that there is no difference)。

因为我们假设了我们能够获得总体，我们实际上可能尽可能多地观察到，当饲料没对体重没有影响时的差值。现在我们假设随机取了24只对照小鼠，把它们分为2组，也就是每组12只，现在我们观察一下它们平均体重值的差值，如下所示：

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control <- sample(population, 12) # control mice
treatment <- sample(population, 12)
# We assume high diet have no effect on weight
print(mean(treatment) - mean(control))

结果如下所示：

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> print(mean(treatment) - mean(control))
[1] 0.2275

现在我们重复这个过程1万次（最好不要使用for循环，这里可以使用replicate()函数），如下所示：

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n <- 10000
null <- vector("numeric", n)
for (i in 1:n){
  control <- sample(population, 12)
  treatment <- sample(population, 12)
  null[i] <- mean(treatment) - mean(control)
}

其中变量null就是我们称的零分布(null distribution)，它里面有10000个差值，现在我们来计算一下，这里面的10000个差值与前面obsdiff的比较（原来过计算的obsdiff为3.020833），看一下大于原来的3.020833这个数字的比例有多大，如下所示：

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mean(null >= 3.020833)

如下所示：

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> mean(null >= 3.020833)
[1] 0.013

这个比例是0.013，也就是1.3%，也就是说，假设饲料对小鼠的体重没有影响，我们重复1万次实验，只有1.3%的比例，也就是说只有130次实验能说明“饲料对小鼠的体重没影响”这个结论，另外9870次我们都得不出这个结论，因此，即使作为怀疑性极强的科学们家，也只能说，当饲料对体重没有影响时，我们只能看到1.3%的的可能性。这就是p值。

下面是通过replicate()函数来实现上述过程，如下所示：

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null_f <- function(x){
  control <- sample(x, 12)
  treatment <- sample(x, 12)
  null <- mean(treatment) - mean(control)
  return(null)
}
null_result <- replicate(n, null_f(population))
mean(null_result>=3.020833)

结果如下所示：

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> mean(null_result>=3.020833)
[1] 0.0123

1.23%。

分布(distributions)

分布简单来说就是，对大量数据的精简描述，例如你测量了一个总体中的所有男性的身高，现在你需要把这些数据向一个外星人描述，而这个外星人从来没到过地球，数据如下所示：

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library(UsingR)
x <- father.son$fheight

注：这个包UsingR是《Using R for Introductory Statistics》 Second Edition的数据。其中father.son这个数据集含有的是父亲的身高与儿子的身高（单位是英寸），用于研究Pearson相关系数。

现在向外星人描述比较简单的方法就是把它们都列出来，现在我们随机选择10个数据，如下所示：

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round(sample(x,10),10)

如下所示：

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> round(sample(x,10),10)
 [1] 65.25267 62.41134 68.83427 66.69404 65.98544 69.60692 71.96564 68.11283 67.93353
[10] 67.41537

累积分布函数(Cumulative Distribution Function, CDF)

通过查看这些数字，我们了解一个大概，但是非常低效。但是我们可以通过一个分布曲线(distribution)来画一下这些数据，现在我们定义一下分布，先取一个值a，小于a值的数字的比例，就是分布，如下所示：

这个函数叫累积分布函数(CDF)，当CDF来源于一个数据集中，而不是理论值时，我们就称它为经验累积分布函数(empirical CDF, ECDF)，我们可以画出这个分布曲线，如下所示：

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smallest <- floor(min(x))
largest <- ceiling(max(x))
values <- seq(smallest, largest, len=300)
heightecdf <- ecdf(x)
plot(values, heightecdf(values), type="l",
     xlab="a(Height in inches)", ylab="Pr(x <= a)")

直方图(Histograms)

ecdf这个函数在R中并不常用，现在我们使用区间的形式来给出间内的比例，如下所示：

使用直方图更加直观，因为我们多数感兴趣的是某个区间的高度，例如70到71这个区间的比例，而很少会去看低于70这个比例，直方图如下所示：

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hist(x)

可以对这个直方图做进一步的修饰，如下所示：

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bins <- seq(smallest, largest)
hist(x, breaks=bins, xlab="Height(in inches)", main="Adlt men heights")

这种图比纯列数字更加直观，从图上我们大致就能判断出高于72英寸的人大概有70个人。

概率分布(Probability Distribution)

分布的一个更加重要的功能是用于描述一个随机变量的可能结果。与一组固定的数据不同，我们实际上无法观测到随机变量的所有可能结果，因此，我们在这种情况下，不描述比例(proportions)，而是用于描述概率(probabilities)。例如，当我们从上面的那组身高数据中取机挑一个数字，它落在a与b区间内的概率就可以用下面的公式表示：

上面公式中的X表示随机变量，这个公式定义了随机变量的概率分布。例如，在这种情况下，如果我们知道了零假设下的小鼠体重均值的差值分布是真的，那么，我们就能在这个分布上找到与我们实验中计算出的值对应值的概率，也就是p值。

在前面的案例中，我们计算了10000个零假设下的随机变量概率分布（这种重复抽样的方法叫蒙特卡罗法,Monte Carlo），现在我们再重复一次，不过这次有所不同，在每重复做一次实验，我们就把这个点添加到图片上，如下所示：

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library(rafalib)
n <- 100
nullplot(-5, 5, 1, 30, xlab="Observed differences(grams)", ylab="Frequencey")
totals <- vector("numeric",11)
for (i in 1:n){
  control <- sample(population, 12)
  treatment <- sample(population, 12)
  nulldiff <- mean(treatment) - mean(control)
  j <- pmax(pmin(round(nulldiff)+6, 11),1)
  totals[j] <- totals[j]+1
  text(j-6, totals[j], pch=15, round(nulldiff,1),cex=1)
  if(i <15) Sys.sleep(1) # See values appear slowly
}

上面的图其实就是一个直方图，obsdiff最初的值是3.020833，从上面的图我们可以知道，与这个值接近的数字很少。

从前面我们计算的null可以看出来，如下所示：

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hist(null, freq=TRUE)
abline(v=obsdiff, col="red", lwd=2)

上面是我们手动计算Pr(a)的过程，但多数情况下，一些分布的Pr(a)公式都是已知的，例如正态分布。

正态分布(Normal Distribution)

正态分布是最常见的分布之一，normal就是正常，常见的意思，它的公式如下所示：

在R的pnorm()函数中，a通常是负无穷，b则是你要计算的参数，另外，要计算区间的概率，还需要两个参数，分别是均值与标准差，即pnomr(x, mu, sigma)，这个公式计算的就是小于x的这值的概率，现在回到前面的obsdiff(3.020833)这个变量上来，我们计算一下：

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1 - pnorm(obsdiff, mean(null),sd(null))

如下所示：

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> 1 - pnorm(obsdiff, mean(null),sd(null))
[1] 0.01377017

小结

计算hf组与chow组小鼠的体重差异的p值是非常简单的。为了做这个计算，我们可以买来所有的小鼠，来重复的计算，找到零假设，但是不现实，因此我们要使用统计推断(Statistical Inference)的思想，这种思想可以允许我们使用少量的样本，例如24只小鼠就能得到一个相对靠谱的结论。

练习

原书P37